骨佩吉特病（Paget disease of bone，PDB）是一种通常被认定为良性的代谢性疾病，但其恶变为骨肉瘤的风险不足 1%，脊柱受累时恶变风险尤为突出。该病与其他侵袭性脊柱病变的鉴别诊断难度较大。亚洲人群中佩吉特肉瘤的预后数据十分匮乏。SQSTM1与ZNF687双基因突变、碱性磷酸酶（ALP）快速升高作为恶变指标的临床意义仍有待充分阐明。本文报告 1 例有 5 年骨佩吉特病病史的患者发生脊柱佩吉特肉瘤的病例。该患者症状进行性加重，最终出现急性神经功能恶化，包括双下肢无力、二便功能障碍，提示脊髓严重受压。恶性转化的诊断依据包括临床病程、连续影像学检查提示脊柱受累进展、ALP（一种主要存在于肝脏和骨骼中的水解酶，血清水平升高是肝胆疾病或骨代谢异常的关键生物标志物）从高于 800 U/L急剧升高至 3100 U/L，以及基因检测证实存在SQSTM1与ZNF687双基因突变。患者接受了手术干预、靶向治疗及其他支持性治疗。由于神经功能快速衰退，已为其完成急诊检查评估。尽管接受了治疗全国10大股票配资平台，患者的功能仍快速衰退，至术后第 40 天下肢肌力降至1级，提示晚期佩吉特肉瘤预后较差。2025 年随访时联系了患者家属，但家属拒绝透露患者情况，截至末次随访时患者的生存状态仍不明确。对于存在脊柱受累的骨佩吉特病患者，ALP快速升高，尤其是合并SQSTM1、ZNF687等特定基因突变时，可能是提示恶变的关键指标。本病例提示，针对这种罕见但预后极差的并发症，临床需要提高警惕、加强基因监测，同时可考虑早期行活检，以便及时干预，改善患者预后。
背 景
骨佩吉特病（Paget disease of bone，PDB）又称畸形性骨炎，是一种以破骨细胞功能异常为特征的代谢性骨病，通常呈良性表现。骨佩吉特病是全球第二常见的代谢性骨病，患病率为 1.5%-8.3%。但现有报告显示，中国、日本、韩国等东亚国家的骨佩吉特病患病率极低。骨佩吉特病的恶变概率不足 1%，最常见的受累骨骼部位按发生率从高到低依次为股骨、骨盆、肱骨、颅骨，脊柱极少受累。非典型部位发生骨佩吉特病往往提示恶变风险更高。本病例报告介绍了一例随访 5 年的中国骨佩吉特病患者，该患者同时存在典型的肱骨受累及多节段椎体骨代谢异常。本病例的显著特征为罕见的脊柱受累表现，且最终恶变为骨肉瘤（经术中椎体活检证实）；病情进展过程中症状快速发作，包括不全瘫。基因检测显示患者存在罕见的SQSTM1与ZNF687双基因突变，提示其可能存在罹患重度非典型疾病表型的遗传易感性。据研究人员所知，这是亚洲人群中为数不多有记录的、骨佩吉特病合并椎体恶性骨肉瘤的病例之一。此外，本报告提供了全面的纵向数据，包括连续影像学检查结果、骨代谢指标、生化谱及基因检测结果，为骨佩吉特病的诊疗，尤其是在低发/代表性不足人群中的诊疗提供了有价值的参考。
病 例
患者信息
患者女，55 岁，2019 年 6 月，因腰痛就诊于苏州大学附属第一医院，结合影像学表现（多灶性溶骨性病变、骨皮质增生、骨硬化）及碱性磷酸酶升高（ALP >800 U/L），诊断为骨佩吉特病。患者开始接受双膦酸盐治疗，按年随访。2024 年 11 月 14 日，患者出现急性神经症状，包括快速上行性麻木（24 小时内进展至胸部平面）、下肢无力（右下肢肌力 4 级，左下肢肌力 3 级）以及二便功能障碍。体格检查提示胸骨角平面以下感觉减退，运动功能受损。
诊断评估
截至 2024 年 10 月，患者碱性磷酸酶（ALP）水平急剧升高至 3100 U/L，提示疾病进展。已为患者完善详细检查，包括 2024 年颈胸椎、双侧肱骨、肩髋部的X线及磁共振成像检查：检查分析显示颈、胸、腰椎存在多灶性低密度骨破坏区，未见前纵韧带钙化；左侧锁骨、双侧肱骨近端、双侧肩胛骨、骨盆及右侧股骨近端可见多处低密度骨缺损；颅面骨、双侧部分肋骨、左侧锁骨、双侧肩胛骨、胸骨、多节段椎体及附件、骨盆可见多处骨质破坏，骨盆局部膨大，部分区域呈磨玻璃密度影。2019 年 6 月 18 日及 2024 年 11 月 15 日行颈胸腰椎CT扫描+三维重建，与 2019 年影像对比分析显示：C6、T9、L3椎体受压变扁、向后突出，椎管狭窄程度加重；L3椎体轻度后移，颈、胸、腰、骶椎多节段椎体变扁，椎体边缘可见刺状骨赘增生；L3-5椎间盘突出，向后压迫硬膜囊。颈胸椎磁共振T1、T2加权像矢状位+冠状位扫描显示：多节段椎体及附件呈楔形改变、骨质破坏，全身多处骨内可见斑片状高低混杂信号；椎体及附件存在不同程度骨赘增生，椎间隙未见明显狭窄；C3-7及L3-5节段可见椎间盘突出。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）提示多处骨骼部位葡萄糖代谢升高（图1）。
▲图1 不同年份的影像数据
进一步诊断检查证实患者存在T2节段胸椎椎管狭窄，基因检测检出SQSTM1与ZNF687双基因突变（表1），符合侵袭性骨佩吉特病表现。术中探查发现T1椎体破坏、软组织受压；术后病理证实为恶性病变（图2）。最终组织病理学检查确诊为骨肉瘤：梭形细胞肿瘤，SATB2阳性，Ki-67指数50%，P53阳性（图3）。
▲表1 本病例报告中与佩吉特骨病相关的个体通过基因检测发现的变异信息
▲图2 内固定减压术后的影像学检查
▲图3 T1椎体及其附属器官的术中病理及免疫组化结果
治疗干预
患者接受C6-T1节段椎板切除术行手术减压，术后可见短期症状改善：麻木减轻，运动功能部分恢复。为抑制肿瘤生长及破骨细胞活性，予患者地舒单抗（120 mg）治疗，后续将根据患者耐受情况评估是否行化疗。
结果
尽管接受了治疗，患者术后第 40 天下肢肌力仍降至 1 级。本病例凸显了骨佩吉特病发生脊柱恶变的罕见性——在亚洲人群中尤为少见，同时强调了对高危病例开展基因分析、长期监测的重要性。表2汇总了诊断、治疗、预后相关关键事件的详细时间线，可清晰呈现病程进展及诊疗关键节点。
▲表2 关键事件和变化的时间线
讨 论
本病例报告记录了一例罕见的脊柱骨佩吉特病恶变进展为骨肉瘤的病例，患者因双瘫急性发作入院，基因检测显示其同时存在SQSTM1与ZNF687基因突变。对该患者骨代谢相关基因的测序显示其SQSTM1与ZNF687基因均存在突变。既往研究显示，骨佩吉特病的发病及肿瘤性转化涉及至少 2 种基因（SQSTM1与ZNF687）的突变。现有证据表明，SQSTM1与ZNF687双基因突变共存可能通过协同作用促进恶变。从临床诊疗经验来看，本病例凸显了这类双突变的潜在侵袭性：患者出现了快速的生化指标进展（ALP骤升至 3100 U/L）及早期神经并发症，这可能反映了双突变加速恶性转化的协同效应。目前ZNF687在骨肉瘤发生发展中的直接作用仍有待进一步验证。ZNF687在成骨细胞与破骨细胞中高表达，可能直接作用于骨佩吉特病的骨重塑机制，且与骨佩吉特病转化为骨巨细胞瘤的相关性更高。近年研究已证实ZNF687是重度早发型多骨型骨佩吉特病患者的致病基因。但目前针对ZNF687基因突变与骨肉瘤病因相关性的研究仍十分匮乏。最新研究表明，ZNF687突变对破骨细胞生成和骨骼重塑存在差异化影响：具体而言，Zfp687缺失会破坏祖细胞发育，导致骨量增加；而P937R突变会导致骨吸收过度及病理性重塑，这正是骨佩吉特病的典型特征。我们观察到，本例患者的ZNF687突变合并SQSTM1突变可能加剧了骨吸收与重塑缺陷，进而导致椎管狭窄及急性发病——这种发病模式在亚洲人群中尚未得到充分记录，也凸显了开展种族特异性研究的必要性。值得关注的是，SQSTM1突变导致的自噬功能受损可能使破骨前体细胞对铁死亡（近年研究发现的一种铁依赖性细胞死亡过程，与骨稳态调控相关）更敏感。同时，ZNF687驱动的破骨细胞过度活化可能在异常细胞死亡的微环境中发挥作用，形成恶性循环，加剧骨转换与结构损伤。
作为一种常染色体显性遗传病，SQSTM1的多种突变被认为是部分家族性骨佩吉特病易感的诱因。10% 的骨佩吉特病患者为家族性发病，其中 35% 携带SQSTM1基因突变。SQSTM1基因突变可介导自噬过程异常，进而导致骨代谢紊乱。大多数SQSTM1基因突变会影响蛋白的泛素结合结构域，与更严重的骨佩吉特病临床表现相关。在播散型及家族性骨佩吉特病患者中，SQSTM1突变是最常见的胚系突变。与西方患者相比，中国患者发病年龄更早、症状更重，且SQSTM1突变携带率更低，仅占病例总数的 4.0%。这提示亚洲人群可能存在独特的遗传背景，或环境因素对疾病表现存在调节作用，因此需要提高临床对该人群发病特征的认知。近年研究显示，对有骨佩吉特病家族史的个体进行SQSTM1致病突变筛查，并对阳性结果者行放射性核素骨扫描，可实现疾病的早期检出。本病例报告除经典骨佩吉特病相关基因外，还纳入了LAMA5、ASPH、PLEKHG2等其他基因突变的信息，提供了全面的基因谱，可为临床综合解读提供支持，也为未来探索复杂骨病的新型基因型-表型关联提供基础数据。
为深入探究这一罕见病例的遗传背景与分子机制，研究人员参考了近年关于遗传易感性与转化通路的研究证据。越来越多的证据凸显了胚系突变在家族性肿瘤性疾病中的关键作用，其可能通过协同信号通路驱动恶性转化。例如，CHST15基因的胚系突变（如c.1367delG）与家族性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）相关，该突变可激活CHST15-JAK2-Stat3信号轴，增强细胞增殖与分化潜能，同时激活“炎症反应-细胞外基质-免疫调节”网络，从而升高疾病发生与转化的风险。与之类似，胚系KMT2A G3131S突变可促进细胞增殖、集落形成，并下调C-myb表达，进一步证实了其在骨髓增殖性肿瘤遗传易感性中的作用。此外，免疫调节通路对疾病进展的贡献十分显著。白介素27受体α亚基（IL27RA）在乳腺癌中高表达与免疫浸润增强、免疫治疗应答改善相关，提示其可能在肿瘤微环境调控与恶性转化中发挥作用。上述研究共同凸显了胚系突变与免疫失调在疾病发病机制中的相互作用。在本病例中，研究人员推测双基因共突变可能通过类似机制驱动脊柱骨佩吉特病的发生与转化，例如JAK-STAT信号异常及免疫逃逸。未来需要开展研究验证这一假说，并发掘新的治疗靶点。
目前关于脊柱佩吉特肉瘤的文献十分有限，在东亚地区尤为突出——这类病例极为罕见，且近年尚未见涉及SQSTM1等基因突变的相关病例报告。英国一项研究显示，脊柱佩吉特肉瘤患者接受手术或放疗后的平均生存期不足 5 个月。本病例中患者出现急性神经功能恶化，凸显了脊柱受累恶变带来的诊疗挑战，而亚洲人群中这类疾病的预后数据尤为匮乏。SQSTM1突变可能通过选择性自噬削弱NFE2L2/Nrf2通路介导的抗氧化应激反应，并促进自噬相关铁死亡，这类突变很可能造成正常骨组织损伤，导致原有骨微结构破坏。同时ZNF687是参与成骨/破骨细胞分化的转录因子，可提升破骨细胞活性。因此在SQSTM1与ZNF687双突变的共同作用下，正常骨组织损伤加剧叠加破骨细胞功能增强，可能协同加速疾病恶化。
在实体瘤诊疗中，恶病质指数、中性粒细胞/嗜酸性粒细胞比值、皇家马斯登医院评分等预后生物标志物对于风险分层和个体化治疗方案制定至关重要，有助于识别可能从强化全身治疗中获益的高危患者。脊柱骨肉瘤是诊疗难度较高的骨肿瘤亚型，核心治疗方案为手术切除，但在转移或高危场景下，全身治疗的临床价值愈发突出。免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）等新型药物的出现革新了肿瘤诊疗模式，但MOUSEION-07研究指出，免疫检查点抑制剂的毒性存在性别差异，因此需要制定个体化管理策略。德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan）是一款靶向TROP-2的ADC药物，已在三阴性乳腺癌等侵袭性恶性肿瘤中显示出疗效，可通过抗原表达研究进一步探索其在脊柱骨肉瘤中的应用潜力。将上述预后工具与先进治疗手段相结合，可实现定制化治疗方案，通过手术、全身治疗、生物标志物指导决策相结合的多模态诊疗模式，改善高危患者的预后。
同时值得注意的是，尽管骨佩吉特病合并脊柱骨肉瘤患者的中位生存期较短，但充分的减压手术仍是缓解神经/脊髓压迫症状、预防神经功能进一步恶化的有效手段。对于孤立性脊柱骨肉瘤导致的完全性截瘫患者，行肿瘤整块切除并放弃脊髓功能保留，可在牺牲部分功能的前提下实现长期无病生存。本病例中，患者术后 1 周内神经功能即出现显著改善。
本研究存在若干固有局限性：首先，作为单病例报告，研究结果缺乏多中心研究验证及更大队列样本的支持；其次，未获取其他骨骼部位（如四肢骨）的活检样本，可能影响对恶性进展的全面评估；此外，尽管本研究提供了丰富的遗传数据，但缺乏功能验证与机制探索，限制了对双突变协同效应的深层次机制解读。
为加深对亚洲人群骨佩吉特病特征及恶变机制的认知，未来研究应优先构建人群特异性遗传数据库，建议通过多中心协作整合临床与遗传数据，重点阐明SQSTM1与ZNF687双基因共突变的分子协同效应。后续可开展哺乳动物模型研究及跨人群遗传学分析，验证现有发现并揭示疾病易感性存在显著种族差异的深层机制。同时还应探索脊柱骨肉瘤的新型治疗方案（如抗体药物偶联物），推动个体化诊疗策略的开发。
本病例提醒临床，在骨佩吉特病患者随访期间，尤其是老年患者，需警惕继发恶性肿瘤的可能性。除常规血生化与影像学评估外，条件允许时可建议患者接受基因检测。若同时发现ALP水平升高、合并SQSTM1与ZNF687基因突变，应高度怀疑骨佩吉特病已发生恶变，需尽快对病灶行活检明确性质，以便及时开展干预。
实体瘤全外显子组基因检测（NGS方法学），可检测SQSTM1与ZNF687基因突变，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传评估，辅助临床精准诊疗。若仅关注遗传，也可送检全外显子组测序遗传病检测，辅助遗传风险筛查。
参考文献：
Wang, Yu MSa; Zhang, Linlin PhDa; Yang, Huilin PhDa; Zhang, Qin PhDa,*. A 5-year Chinese longitudinal case report on the malignant transformation of spinal Paget disease. Medicine 105(5):p e47190, January 30全国10大股票配资平台, 2026. | DOI: 10.1097/MD.0000000000047190
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